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警钟已响!肝癌临床研究不能做成“大杂烩”

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发表于 2019-8-8 14:26:06 | 显示全部楼层 |阅读模式
“《医师报》融媒体记者 融媒体记者 蔡增蕊 特约通讯员 孙国根, KEYNOTE-240和CheckMate-459临床研究失败敲响警钟 肝癌临床研究不能做成“大杂烩”,[608].医师报,2019-08-08(18)”
比年来,肝癌靶向新药研究不停是肿瘤新药研发的热门和核心。REFLECT研究的乐成使仑伐替尼成为迄今唯一挑衅索拉替尼,用于一线治疗晚期HCC的新药;瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗二线治疗晚期HCC的研究均取得预期效果。
2017-2018年,FDA分别答应了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于二线治疗晚期HCC。然而,在为HCC新药临床试验取得乐成额手相庆时,失败的临床研究也为各人敲响了警钟!
KEYNOTE- 240研究是一项帕博利珠单抗对比最佳支持治疗(BSC)用于晚期HCC二线治疗的Ⅲ期临床研究。效果发现,两个重要研究尽头总体生存率(OS:13.9个月与10.6个月,HR=0.781,P=0.0238)和无希望生存期(PFS:3.0个月与2.8个月,HR=0.718,P=0.0022)均未到达预期的统计学尺度。

CheckMate 459研究是一项纳武利尤单抗对比索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的Ⅲ期临床研究。效果发现,重要尽头OS(HR=0.85,P=0.0752)未到达统计学明显性(该效果中不包罗中国单独开展的CheckMate-459桥接研究)。
团结治疗应留意组合方式
秦叔逵

解放军东部战区总医院秦叔逵传授表现,“KEYNOTE-240和CheckMate-459两项重磅HCC临床研究的失败无异于当头一棒,让我们顿时感到非常渺茫。”分析失败的缘故原由,他夸大,“就像炒菜要把握烹调的先后次序和火候一样,接纳靶向或免疫团结治疗也要留意组合方式——如果把菜一次性全倒进锅里就成杂烩了!”他由此指出这两项研究带来的启示:
第一,未充实恭敬临床专家的意见,企业对于肝癌的复杂性和特别性相识不敷,缺乏履历,方案计划未广泛听取和恭敬临床专家的意见;
第二,将东、西方肝癌等量齐观。东、西方肝癌存在高度异质性,混淆在一起竞争入组,局面不易控制,研究效果难以预料。既往的雷同试验大多也以失败告终;
第三,对底子肝病控制不力,不相识怎样控制底子肝病,特殊是乙型病毒性肝炎。未充实器重抗病毒、保肝利胆和防治并发症的全程管理;
第四,设立双重要尽头,寄盼望于“把鸡蛋放在两个篮子里”,但α值分配不妥,反而顾此失彼。
对于将来肝癌免疫治疗临床研究的思索和方向,秦叔逵传授表现:
第一,增强底子研究和转化医学研究,深入举行组学研究,建立肝癌的分子分型,以实现个体化精准诊疗;
第二,积极探索分子标志物,引导临床研究。Bio-marker驱动的临床研究,包罗PD-L1、TMB、MSI和TIL等,以选择符合的患者;
第三,高度器重底子肝病,实行全程管理。针对差别的肝病配景,积极接纳相应的治疗步伐,夸大全面、全程管理;
第四,经心计划和实行临床研究,充实恭敬临床专家和生物统计学专家的意见,可以参照慢性病的临床研究履历。特殊思量后续治疗对OS影响,思量设立新型中心尽头指标,举行里程碑分析,且充实思量免疫治疗的耽误效应,以淘汰无效治疗袒露的患者数,而不低落发现有用治疗方案的潜能;
第五,高度器重东、西方肝癌的异质性,区别对待。留意人种、病因、盛行病学特性、分子生物学举动、临床体现和诊疗计谋等差别分别举行研究;
第六,有依据、有目标、有筹划地接纳现有的治疗方法与药物团结,或新型治疗本领与药物团结举行治疗。
充实思量后续治疗的影响
周俭

复旦大学肝癌研究所副所长周俭传授指出,KEYNOTE-240研究中,OS和PFS未到达统计学尽头的缘故原由大概包罗:
第一,在计划临床研究时尚无尺度的肝癌后续治疗。随着肝癌新药连续出现,在制止研究药物治疗后,安慰剂组的患者中有47.4%担当了后续治疗,而后续抗肿瘤治疗会稀释两组间的OS差别;
第二,该研究接纳OS和PFS双统计学尽头计划,且举行两次中期分析,这对于P值的要求更高;
第三,担当二线治疗的HCC患者通常满身状态较差,因此,对于免疫治疗的临床获益大概小于一线治疗。
周俭传授强调,该研究效果提示,计划Ⅲ期临床研究需审慎。现在,新的治疗本领不停涌现,在计划临床研究时应充实思量后续治疗等影响因素。
挑选真正的获益人群非常紧张
周爱萍

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科周爱萍传授指出,KEYNOTE-240研究中帕博利珠单抗的OS 较安慰剂组得到了3.3个月的延伸,这对于一个生存期不长的难治性肿瘤的二线治疗来说,是具有现实临床意义的,但未到达统计学上的明显性差别。取得统计学阴性效果的重要缘故原由之一是对照组的现实OS效果优于假设。
该研究在2016年启动时,HCC二线治疗尚无获批的靶向治疗药物,一线索拉非尼治疗失败后的中位OS仅为7~8个月。因此,在该研究统计学假设中,安慰剂组OS预设为8个月左右。而KEYNOTE-240研究开始后,HCC二线治疗靶向药物如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗相继发布较好的效果,OS到达10个月左右,KEYNOTE-240研究中安慰剂组OS为10.6个月在肯定水平上印证了这一点。
她表现,这项研究在计划时不但低估了对照组的OS,还高估了帕博利珠单抗的疗效,要求P值为0.017,HR值为0.65,而现实的效果表现,P值为0.0238,HR值为0.781。
将来,HCC免疫治疗另有以下几方面可以探索:
第一,免疫团结治疗用于HCC一线治疗;
第二,选择上风人群。近期公布的CheckMate 459研究表现纳武利尤单抗对比索拉非尼用于肝癌一线治疗取得阴性效果,但需留意到纳武利尤单抗组的OS有延伸趋势,P值为0.0752,提示大概有一部门患者是比力获益的。因此,怎样挑选真正的获益人群非常紧张;
第三,公道安排靶向治疗和免疫治疗的次序。是从开始就接纳团结计谋,照旧接纳序贯治疗?先靶向后免疫,照旧反之?哪种治疗计谋患者的安全性和耐受性更好?OS是否同等?这些题目都是将来必要进一步探索的方向。
2019年美国临床肿瘤学会年会上,来自加州大学洛杉矶分校的Richard S Finn传授表现,KEYNOTE-240研究在计划时,对Ⅰ类错误设定了严酷的界值,大概导致统计效能不敷,如两次中期分析耗尽了α值,两个共同重要尽头导致α值分割。同时,该研究中安慰剂组的生存数据优于其他研究,大概是由于研究对入组人群举行了高度选择,清除了归并大静脉侵占的患者。别的,安慰剂组中有较高比例的患者后续担当了体系性抗肿瘤治疗(47.4%)。
原发性肝癌(HCC)是环球范围内第6大常见的恶性肿瘤,第3大癌症相干致死病因。根据2018年GLOBOCAN统计,肝癌发病率高达85.4万/年,病死率78.1万/年,而我国是肝癌的重灾区,肝癌发病和殒命人数均凌驾了环球50%。号称“癌中之王”的肝癌多具有底子肝病,早诊困难,希望敏捷,仅15%可以手术,且局部治疗后轻易复发转移,治疗难度大,预后恶劣,总体5年生存率仅12.1%。
《医师报》08月08日18版


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编辑:昕亚 考核: 贾薇薇 陈惠


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